(资料图片仅供参考)
在ADC代谢清除的过程中必然就会造成小分子的释放,所以ADC的给药窗口,在于最终释放的小分子毒素的剂量和毒性。这也就是在DAR值相当,相同毒素不同靶点的ADC,给药剂量窗口大体一致的原因。但不同ADC会因为linker-payload、偶联方式的区别,和抗体本身的差异,造成ADC半衰期过短,毒素很快从抗体上释放出去,造成瞬时毒性过大,疗效变差,而裸抗本身对于肿瘤无效,游离的毒素,相当于一过性的化药,因半衰期过短,又无靶向作用,造成对目标杀伤的威力减弱。所以,保证linker-payload,及偶联方式的稳定性,因机体对于抗体本身的保护,如抗体同内体中Fcrn结合能够延长抗体的半衰期,保护其不被过早裂解,会将毒素释放周期拉长,从而在一定程度上增大安全性,也有利于ADC在肿瘤微环境中不断渗透蓄积,对肿瘤造成持续杀伤。Fcrn主要分布在肝脏和内皮细胞。这种稳定性无关linker非裂解而不非裂解。以文献来看,T-DM1的稳定性显然不如DS-8201。相比于,多肽及小分子,ADC的渗透性还是较弱的,ADC并不能智能化地找寻肿瘤,而是渗透性地蓄集到肿瘤,同时也会其它组织的渗透性分布。所以,肿瘤细胞的靶标抗原数量越多,蓄集的ADC也就越多,造成的杀伤就越大。化药对于终末分化正常细胞毒性较弱。根据DS-8201来看,虽然HER2广谱表达,但对于正常组织的杀伤毒性有限。这就给予我们一定的思考,选择肿瘤高表达,但非特异性靶点,是可行的。一众靶点,如TROP2,B7-H3,B7-H4,HER3等,在三阴性乳腺癌上高表达,联合DS-8201能够全方位对乳腺癌进行打击,第一三共对这些靶点已全方位布局。未来,乳腺癌患者,将会在ADC药物支持下,逐渐让其成为一种带瘤生存,或者治愈状态。三阴性乳腺癌,不再是可怕的一种疾病。其它瘤种,也可以借此思路进行开拓。因此,ADC会带来新的治疗变革。去化疗很难从免疫治疗领域进行替代,而ADC作为化疗的升级版,将会在未来,因越来越多的肿瘤靶点的探索,对化疗进行替代。同时,在PD-1抑制剂联合加持下,会有更好的突破。生命科学下所涉及的科学发现或者药物研发,有时候很有意思,它不会因为你参与得最早,而让你一路顺畅,因为介入得太早很容易成为炮灰,太晚又可能什么都没了。时机和运气成为了非常重要的东西。有时候,它无视你的能力,无视你的眼光。陈列平最早发现B7-H1,也就是PD-L1,但方向反了,抑制做成了激动,与诺奖失之交臂。辉瑞最早上市ADC,但如今被第一三共,阿斯利康抢尽风头,以至于,先前传闻辉瑞要售卖后续所有ADC管线给艾伯维。所以,有时候慢一点未必全是坏事。随着ADC的热度,多禧,普方,映恩等一众新兴的ADC创新biotech公司,会陆续成为新的焦点。当然,对于ADC布局,恒瑞自始至终从未缺席。但未来解决DS-8201耐药或无效,会成为下一个开发热点,毒素的探索,仍有很大空间。ADC的出现,在一定程度上,让肿瘤药物研发者看到了未来,肿瘤治疗领域将会有更大的突破,让患者带瘤生存,甚至治愈成为一种可能。科学永远没有尽头,人类的认知也在一点点进步。目之所及,有光的存在,那就是我们要的未来。
* 本文来源于:BiG生物创新社。标签: 生物制药
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