在这些方法中，CAR-T细胞疗法在临床试验中显示出令人振奋的结果，几种产品已被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。但其在实体瘤中的治疗效果并不理想。

(资料图片仅供参考)

图1. CAR-T细胞和TCR-T 细胞疗法示意图

与CAR-T相比，TCR-T具有许多优势。CAR-T以细胞表面的膜蛋白为靶标的数量十分有限，致使能够应用于实体瘤的靶标十分有限，而TCR-T具有更广泛的靶标范围。此外，每个CAR至少需要1000个抗原来激活，而每个TCR-T仅需1~50个抗原激活，因此TCR-T可识别低丰度的肿瘤抗原。CAR-T主要分布在肿瘤周围以获取表面抗原，而TCR-T可以穿透肿瘤，这使得其在实体瘤治疗中更有效率。目前， TCR-T细胞疗法在治疗实体肿瘤方面已经展现出前所未有的潜力，并吸引了越来越多的关注以及各大公司的纷纷布局。表1总结了TCR-T细胞治疗实体瘤的临床试验信息。然而尽管TCR-T细胞疗法是治疗实体瘤的一种理想的细胞免疫疗法，但它目前仍然面临着限制其应用的诸多障碍。本文就限制TCR-T治疗的常见的四大类障碍以及相应的改善策略做一个简单介绍。

表1. TCR-T细胞治疗实体瘤的临床试验信息

TCR不匹配

TCR错配是TCR-T细胞治疗的最常见障碍。基因工程T细胞引入的外源性TCRαβ基因序列与T细胞的内源性TCRαβ基因序列之间可能存在一些错配。这种错配导致的基因工程T细胞可能会识别并攻击患者自身的组织。这一现象最早是在基因工程T细胞的小鼠模型中发现的，并导致了严重的移植物抗宿主病(GvHD)。目前有两种常见的方法来减少TCR失配的发生。一种是使用siRNA、锌指核酸酶、转录激活物样效应核酸酶(TALEN)和CRISPR/Cas9技术敲除内源的TCRs。另一种是选择γδ+T细胞或NK细胞来构建TCR-T细胞，这在一定程度上避免了TCR的错配。

非特异性细胞毒性

TCR-T细胞的非特异性细胞毒作用主要是指所谓的抗原特异性TCR-T细胞也攻击表达与该抗原相似的抗原或表位的健康组织。Van Den Beng和Linette的团队在使用靶向MART-1和MAGE-A3的TCR-T细胞治疗黑色素瘤时都发现了致命的心脏毒性，这可能与MART-1和MAGE-A3在心脏组织中的高表达有关。Parkhurst等人在三名转移性结直肠癌患者中也发现了严重的结肠炎，这些患者接受了针对CEA的TCR-T细胞治疗。因此，选择肿瘤特异性抗原作为构建TCR-T细胞的靶点的原则是避免选择在健康组织中表达的抗原，特别是在重要器官中表达的抗原。靶向肿瘤基因突变产生的新抗原可能是降低TCR-T细胞非特异性细胞毒作用的有效途径。在临床试验CTONG1104(第一代EGFR-TKI吉非替尼改善伴有N1/N2转移的EGFR突变的非小细胞肺癌的无病生存率)中，发现发生显著的TCR重排(Vβ5-6-Jβ2−1，Vβ20-1-Jβ2−1，Vβ241-Jβ2−1，Vβ29-1-Jβ2-7) 的非小细胞肺癌患者与较好的总体生存(OS)相关，并且对肿瘤基因突变有着特异性的应答。因此，随着免疫组库测序、单细胞测序和MCR工程报告细胞技术的综合应用，获得和构建靶向新抗原的TCR-T细胞可能成为肿瘤免疫治疗的一种潜在策略。

细胞因子风暴

细胞因子风暴是T细胞免疫治疗最常见的不良反应。IL-6、IFN-γ、IL-10、IL-2受体、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、 MIP-1β等细胞因子在细胞因子风暴中显著升高。这些患者主要伴有高热、肌痛、低血压和呼吸困难等不良反应。细胞因子风暴的严重程度与肿瘤负荷有关，而在细胞免疫治疗之前减少肿瘤负荷可能在一定程度上降低细胞因子风暴的风险。因此，预防和控制细胞因子风暴的风险可以提高TCR-T等细胞免疫疗法的安全性和有效性。

肿瘤微环境

肿瘤微环境(TME)是影响T细胞功能的重要因素。TME中与T细胞浸润相关的趋化因子如C-X-C基序趋化因子配体CXCL9、CXCL10、CXCL11和细胞间细胞粘附分子-1 (ICAM-1) 通过影响 T 细胞迁移和粘附可抑制T细胞浸润至肿瘤部位。其次，TME中的低氧可促进肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系抑制细胞(MDSCs)中PD-L1的高表达。PD-L1通过与T细胞上的PD-1结合调节T细胞的耗竭。低氧还会导致肿瘤环境中的高钾水平和酸性环境，从而影响T细胞分泌细胞因子的能力和活性。此外，TME中的其他免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)、MDSCs和TAMs，可以通过分泌免疫抑制因子如IL-10和TGF-β来抑制CD8+T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。因此，联合靶向TME的治疗可能是提高TCR-T细胞免疫治疗疗效的潜在策略。

小编总结

TCR-T细胞治疗在实体瘤的体内外研究和临床试验中都显示出诱人的前景。这种基因工程T细胞的优势是它们可以识别和靶向缺乏特定表面肿瘤标志物的实体肿瘤中的细胞内肿瘤抗原。尽管目前依然存在着一些障碍限制了TCR-T的疗效与安全性， 但随着肿瘤免疫学的发展和免疫体库测序、单细胞转录测序等新技术的应用，人们已经开发一些策略来优化TCR-T以提高其疗效和安全性。相信未来TCR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的应用前途不可限量。

参考文献

1.TCR engineered T cells for solid tumor immunotherapy.

2.The Emerging World of TCR-T Cell Trials Against Cancer: A Systematic Review.

3.Engineered TCR-T Cell Immunotherapy in Anticancer Precision Medicine: Pros and Cons.

标签： CAR-T细胞 临床试验 肿瘤治疗