【资料图】

1清洁验证的前提条件确认

在执行清洁后的验证取样测试前，应首先确认下列项目已完成

（1）设备清洗程序确定

根据产品特性和设备参数，设定相关设备产品生产后的清洗程序，进行清洗，包括下列关键参数：

（2）产品残留分析方法确认 相关产品的残留检测分析方法已验证完成，可以用于产品残留的检测。用于检测残留或污染物的分析方法应对被分析的物质特定有效，具备灵敏性，能够反映以计算出的合格限度为基础的清洗程序的可接受性。 （3）擦拭取样回收率试验 根据相关产品残留限度的计算结果，配制与计算的残留限度浓度接近的产品溶液，选择与需要清洗的设备内表面相同的材质样片，相同的取样工器具和溶解试剂，使用相同的取样方法，进行回收率研究。 2清洁验证的方法确定（1） 为简化清洗验证研究，根据适当的原则，将相同或类似的设备和产品进行分类或分组，在许多相似种类中选择一个产品或设备进行清洗验证。 （2）产品选择：可综合考虑产品在水中的溶解度、清洁剂、日治疗剂量、半数致死量、生产批量进行选择。 （3）设备相关最差条件 如果设备中产品接触表面是由相同材质（例如不锈钢）制成，并且设备设计、操作原理、型号和清洗程序类似，可进行设备分组，选择有代表性的设备进行清洗验证测试。 设备分组标准如下： •相同的，可互换的，并采用同一清洁程序的设备可以归为一类； •采用同一操作原理和相同清洗程序的设备，但是产品接触表面面积不同，如果它们可以互换，可归为一类。 由于批量最大的产品在最大设备中加工，因此最大表面积的设备视为最难清洗情况，选定进行清洗验证的设备后，需确认该设备上最难清洗的部位。结合需要进行清洗的设备（与产品直接接触的设备）及设备主要参数，如表面积等，针对设备的最难制定相应的取样方式。 3、清洁验证的检测方法及残留限度（1）残留限度计算应参考相关验证指南，可基于以下两种方法来设立清洗验证的可接受标准。 10ppm标准（任何产品中，前一产品活性成分的最大污染水平不超过10ppm浓度）及基于毒理的计算标准。 （2）检测方法及限度确定基于产品特性采用合适的检测方法作为清洁验证的检测方法，限度选用最严格的残留限度。 4 、取样方法及取样点位置（1）擦拭取样擦拭吸收能力：用于擦 拭的拭子须有充分的溶剂吸收能力，能够被湿润或渗透，可以溶解残留物。 擦拭干扰：应使用合适的拭子作为擦拭材料。擦拭萃取使用的溶剂应是取样和分析测试时使用的溶剂。溶剂从擦拭中萃取的物质，不能干扰所采用的检测方法。 通过擦拭回收率研究，确定擦拭从取样表面定量移除污染物的能力。 取样方法：清洗程序结束后，分别使用溶剂湿润的拭子擦拭先前已确定的部位，每个取样部位的擦拭取样面积约100cm²，然后将该拭子溶解在已知体积的提取溶剂（如注射用水）内，检测残留量。 （2）淋洗水取样取样方法：清洗程序结束后按照检测项依次进行取样送检。 5、清洁验证失败影响因素分析清洗方法和清洁验证可以从相关的工艺系统知识，污染物和设备清洁辅助系统中根据验证指南要求进行风险评估认。 这些系统要进行设计审核，然后根据相关的可接受标准确认，证明已经达到要求。在清洁验证执行的过程中，有很多影响清洁验证不成功的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素进行充分的分析、评估，确保清洁验证顺利地进行。 （1）清洁程序不够彻底：清洁程序没有充分清洁表面上的污垢和细菌，导致验证失败。 （2）清洁剂不合适：选择的清洁剂可能不够强效或不适合该设备，无法清除表面的污垢和细菌。 （3）清洁程序不正确：清洁程序的步骤或时长可能不够彻底或不正确，无法清洁表面上的污垢和细菌。 （4）操作不当：清洁操作者可能没有按照清洁程序的要求正确执行清洁，导致清洁效果不理想。 （5）清洁验证方法不准确：清洁验证的方法可能不够准确或不适用于该设备，导致验证失败。 （6）设备本身存在问题： 设备本身可能存在污垢、损坏或故障等问题，导致无法达到清洁验证的要求。 （7）其他因素：例如环境条件、人员操作水平等也可能影响清洁验证的结果。 6实例分析：（1）重视清洁验证取样器具的污染风险某企业清洁验证结果经常发现微生物限度超标，甚至清洗6次才符合规定。经过排查，取样器具放入桶中，从QC实验室转运至车间取样房间。需进入C级的，由C级传递窗紫外灯照射30分钟后备用；进入B级的，完成C级传递窗紫外灯照射30分钟后，再进入B级传递窗紫外灯照射30分钟备用。取样容器进入对应区域后，验证人员打开C级清洗水池处注射用水阀门，放水1分钟，然后用注射用水涮洗取样容器（瓶身、瓶盖、锡纸处、具塞均清洗），所有流程环节均无异常，最后经多次排查发现微生物限度取样瓶的灭菌存放时限制定过长，极易导致微生物限度污染，因此导致清洁验证结果的微生物限度频繁超标。 （2）重视残留物的清洁分析方法开发在实际清洁过程综合产品的溶解性选择合适的分析方法，是清洁验证成功的前提。清洁后的场地和设备可能存在多种残留物，往往选择毒性最强或者最难清洁的残留物作为清洁验证中要清洁的目标，其限度作为清洁验证程度的重要指标。根据产品的特性选择合适的检测方法，按照《中国药典》附录9101 的规定参照“杂质测定”定量或限度的方法进行验证，涵盖准确性、精密度、专属性、线性和范围，及定量限、检测限内容。涉及到药典方法如细菌内毒素、微生物限度检验方法，需要确认方法适用性，不需要进行方法学验证。企业常用的清洁验证分析方法有高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)、紫外分光光度法(UV)、总有机碳(TOC)检测法、电泳分析法、pH值和电导率检测法等。高效液相色谱法(HPLC)具有专属性高、灵敏度高、检出限低等特点。对于组分明确品种来说，基本能反映清洁效果。但检测所用设备、对照品等成本较为昂贵，可能分析时间相对较长。薄层色谱法(TLC)具有专属性高、灵敏度高、可定量的优点。但终点目视无法定量，且样品制备时间相对较长。紫外分光光度法(UV)专属性较高，灵敏度高；但无法定量检测。总有机碳(TOC)检测法可在线监测测定包括水溶性物质在内的有机物残留，样品可快速周转，是企业清洁验证中较常用的方法，但仅适用水溶性样品，且专属性较差。电泳分析法对生物药品有专属性，检测灵敏度高；但存在检测成本昂贵、不能处理变性蛋白质、样品周转时间长的不足。 做好清洁验证至关重要，企业必须合理选择清洁验证的目标产品、选择合适的清洁剂、选出合适的检测方法（专属性与非专属性均可）。选出清洁验证目标产品，可有效减少清洁验证工作量；选出合适的清洁剂，可高效且节省成本的达到清洗目的；选出合适的检测方法，如专属性与非专属性的方法分别适用于不同的工艺与设备；选出取样点位置并选择合理的取样方法，可高效的开展清洁验证。企业在此基础上可进一步提高清洁验证效率，减少清洁验证工作量，进一步降低成本、提升企业生产效率。

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