●近期，昆明理工大学蔡圣宝教授团队在盐肤木果实功能活性开发利用方面取得重要进展，发现盐肤木果实提取物能够有效缓解异烟肼和利福平诱导的小鼠药物性肝损伤，研究成果 “Rhus chinensis Mill. fruits alleviate liver injury induced by isoniazid and rifampicin through regulating oxidative stress, apoptosis, and bile acid transport” 于2023 年3月发表在《Journal of Ethnopharmacology》(IF: 5.195)上。2019级硕士孙一林为该论文的第一作者，蔡圣宝教授为该论文的通讯作者。

(资料图)

成果介绍

研究背景

肝脏是人体最重要的代谢器官之一，它负责从人体中排出代谢废物，因而很容易受到损害。肝脏相关疾病(如肝炎、肝硬化和肝癌) 的发生很普遍，全世界每年约有200万人死于肝脏疾病。药物性肝损伤是临床肝病最常见的疾病之一，约占药物不良反应的1/10。异烟肼（INH）和利福平（RIF）作为临床一线抗结核药物联合使用具有显著抑制细菌感染和降低耐药性的潜力，然而长期过量的服用会对肝脏造成损伤。盐肤木是一种漆树科植物，在民间医学中用于治疗/预防肝脏相关疾病(如黄疸和肝炎)，课题组前期的研究中发现该果实提取物具有较强的抗氧化和抗炎特性且对APAP诱导的药物肝损伤有预防效果。因此，我们推测盐肤木果实对异烟肼和利福平诱导的肝损伤有一定的缓解作用。

本研究以雄性Balb/c小鼠为实验对象。将40只小鼠随机分为对照组 (CTRL) 、模型组 (TOX) 、样品低剂量组 (SL, 400 mg/kg b.w.) 和样品高剂量组 (SH, 800 mg/kg b.w.) 4组，每组10只。盐肤木果实提取物组每天灌胃提取物1次，每只小鼠灌胃量为0.1 mL/10g，CTRL组和TOX组小鼠灌胃蒸馏水，当天以此方式灌胃后2小时后TOX组和样品组灌胃异烟肼和利福平的混合药液（INH 75mg/kg+RIF 75mg/kg）, 持续28天后，所有小鼠禁食不禁水16 h，通过颈椎脱位对小鼠实施安乐死，用含肝素钠的抗凝管摘除眼球获得新鲜血液，并取肝组织用于后续分析。

研究发现，盐肤木果实乙醇提取物能明显缓解INH和RIF引起的药物性肝损伤的症状，其能显著恢复谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）水平和过氧化氢酶（CAT），降低丙二醛（MDA）含量。组织病理学分析表明，经盐肤木果实乙醇提取物治疗后，损伤面积与肝细胞死亡数都明显减少。

我们进一步分析了盐肤木果实乙醇提取物缓解INH和RIF诱导肝损伤的作用机制。免疫印迹试验和荧光分析表明，该提取物能通过上调Nrf2蛋白通路，增加HO-1和NQO1的表达水平，显著缓解肝脏中氧化应激；研究还发现该果实提取物通过增加凋亡相关蛋白Bcl-2的表达，减少Bax的水平显著抑制肝细胞凋亡，最后我们研究了果实提取物对于胆汁酸转运蛋白的调控机制，发现其可以促进胆汁酸的转运来减轻肝损伤。

结论

本文研究了盐肤木果实提取物对INH/RIF引起的药物性肝损伤的保护作用。研究发现该果实提取物缓解INH/RIF致肝损伤的关键机制是通过激活Nrf2信号通路，下调CYP2E1的表达抑制机体氧化应激的产生，促进药物的代谢。此外，提取物能够通过减少促炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6的分泌来抑制炎症反应以及调节凋亡关键蛋白Bcl-2和Bax的表达来抑制细胞凋亡。最后发现该提取物还能提高胆汁酸转运蛋白BSEP和Mrp2的表达来减轻胆汁酸对肝脏的毒害作用。

本研究得到中国国家自然科学基金会(31960477)、云南省科技厅重大科技项目(202202AG050009, 202102AE090050 and 202102AE090025)的资助。

参考文献

https://doi.org/10.1016/j.jep.2023.116387

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