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1. 概要

复杂的ADC胞内毒素传递过程的第一个阶段是ADC药物的内吞，分析靶受体和ADC的内吞作用可以极大地促进临床前研究、临床转化和患者治疗效果。

2. ADC发展历程早在20世纪初，德国科学家保罗·埃尔利希就已经提出了ADC的概念，但是受限于当时落后的技术条件，ADC长期停留在概念阶段。2011年8月19日FDA批准Adcetris治疗霍杰金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）；2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在美国上市，标志着ADC药物研发技术真正成熟并取得商业化成功。

2017~2020年是ADC药物快速发展的时期。2017年上市的奥英妥珠单抗Besponsa用于治疗复发或难治性前B细胞急性淋巴细胞性白血病; 次年，莫塞妥莫单抗作为一种冻干粉剂的ADC药物上市；2020年4月，Trodelvy获得美国FDA加速批准,是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物，也是FDA批准的第一个以Trop-2为靶点的ADC药物。

随后ADC药物发展进入成熟期。2020年1月，T-DM1获得NMPA批准在中国上市，开启了中国ADC药物元年，2022年4月24日，阿斯利康&第一三共联合开发的德喜曲妥珠单抗（DS8201）在中国申请上市。两年时间，中国ADC药物市场从无到有，快速加入全球ADC药物市场。

3. ADC市场表现

▶3.1. 销售额

全球ADC药物市场增长迅速。2014年全球ADC药物市场规模为4.6亿美元，2020年ADC药物市场已增至25.1亿美元，复合增长率约为32.9%；预计2025年ADC市场体量可以达到210.7亿美元，复合增长率超过50%。 ▶3.2. 临床靶点 表1.临床阶段有1-2个ADC药物的靶点 热门靶点的临床进展如图所示，Her2靶点在研的ADC药物有23个，EGFR和FRA靶点在研的药物有7个。临床阶段有1-2个ADC药物的靶点见表1。差异化布局，寻找合适的药物靶点已经成为ADC研发企业争夺的热点。▶3.3. 临床阶段 表2.临床III期和批准上市的ADC药物信息目前，处于上市的ADC药物有8个；临床III期的ADC药物有14个，临床II/III期的ADC药物有2个，临床III期和批准上市的ADC药物信息见表2，随着全球ADC药物获批数量的增多，可以预见，在中国政府鼓励创新和加快临床急需药品进入中国的政策环境下，将有越来越多的国内药企开始布局ADC药物研发，ADC药物研发会进入高速发展的时期。 4. ADC药物筛选关键点、原理▶ 4.1. DS-8201 8月12日，美国FDA宣布，加速批准阿斯利康和第一三共联合开发的ADC药物Enhertu（DS-8201）扩展适应症，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。 值得一提的是，这是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。此前，FDA已批准DS-8201用于HER2低表达或阳性乳腺癌和胃/胃食管交界（GEJ）腺癌患者。 在今年的ASCO大会上，DS-8201为HER2低表达乳腺癌患者的命运带来转机。根据临床结果，DS-8201将HER2低表达乳腺癌患者无进展生存期延长了半年，总生存期延长了10个月。 DS-8201首次突破HER2界限，这不仅是它一个人的成功，更称得上是HER2靶点研发的一大里程碑事件。 ▶ 4.2. ADC药物机制 ADC通过血液循环到达癌细胞时，ADC首先与相应的抗原结合，通过受体介导的细胞内吞作用进入细胞内。连接子在细胞内低pH值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出具有活性的细胞毒药物。游离的小分子细胞毒药物与相应的靶标结合，导致肿瘤细胞死亡。Drago JZ, Modi S, Chandarlapaty S. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Feb 8. doi: 10.1038/s41571-021-00470-8. ▶4.3. ADC药物核心要素 抗体偶联药物（Antibody drug conjugation, ADC），包括抗体、连接子和小分子药物三个核心要素。 https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody-drug_conjugate ADC药物的关键在于4个核心要素的选择： 1) 正确靶标的选择：在肿瘤细胞表面高表达，在正常组织中低表达或者不表达； 2)Linker的选择：循环稳定、水溶性、有效释放、可分裂的链接器、旁观者效应、位点特异性结合、Drug-to-antibody ratio（DAR）； 3)抗体的选择：与靶点特异性结合、靶向抗原需为细胞表面抗原、高效内化（Internalization）；

4)ADC小分子毒性：高效的药效学作用，无免疫原性，通过修饰能与连接子结合。如何鉴定抗体的内化是ADC项目推进的关键。

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