01FDA批准的6款CAR-T疗法

表1：FDA批准上市的CAR-T疗法

1. Kymriah

图1：诺华公司-Kymriah

【资料图】

诺华公司的Kymriah是一种CD19导向的CAR-T细胞免疫细胞疗法，也是全球第一款FDA批准上市的CAR-T疗法。 适应症：(1)B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)，用于治疗难治性或复发两次及两次以上的儿童和25岁以下成人。 (2)B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、高级B细胞淋巴瘤，用于至少接受两种全身治疗以上复发或难治性成人患者。 临床数据：在ELIANA试验当中以Kymriah疗法治疗的79位病患，其5年总生存率（OS）为55%（95% CI：43-66），而5年无事件生存率（EFS）则为42%（95% CI：29-54）。试验长期追踪结果显示有82%（95% CI：72-90）的病患出现缓解。包含完全缓解（CR）或带有注射后3个月内出现不完全血液学恢复的完全缓解。病患的无复发生存率（RFS）则是49%（95% CI：34-62），而中位RFS尚未达到。在此长期追踪时间内，没有观察到新的或非预期的不良反应。这些结果显示，对这些之前仅具有限疗法选项的病患而言，Kymriah显示了其治愈此疾病的潜在可能性。

2.Yescarta

图2：吉利德-Yescarta

2017年10月，FDA批准了吉利德公司靶向CD19的CAR-T 疗法。这家大型制药公司在FDA批准Kite 的CAR-T细胞疗法Yescarta前几周收购了CAR-T开发商Kite Pharma。

适应症：

(1)B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，用于至少接受两种全身治疗以上复发或难治性成人患者。

(2)弥漫性大B细胞淋巴瘤：接受一线化疗没有效果或者一线化疗后1年内复发的成人患者。

临床数据：

在数据截止时，110例患者（86例滤泡性淋巴瘤患者，24例淋巴结边缘区淋巴瘤（MZL）患者）符合疗效分析条件。FL患者至少随访2年，MZL患者的最低要求为随访4周。在符合资格的FL患者中，中位随访时间为30.9个月（范围：24.7-44.3），客观缓解率（ORR）为94%、完全缓解率（CR）为79%，有57%的患者表现持续缓解。估计的中位缓解持续时间（DOR）为38.6个月、中位无进展生存期（PFS）为39.6个月，发生下一次治疗的中位时间为39.6个月，中位总生存期（OS）尚未达到，估计的24个月OS率（生存率）为81%。

在符合资格的淋巴结边缘区淋巴瘤患者中，中位随访时间为23.8个月（范围：7.4-39.4），ORR为83%、CR为63%。在数据截止时，50%的患者处于持续缓解状态。中位DOR和发生下一次治疗的中位时间尚未达到，中位PFS为17.3个月，中位OS尚未达到，估计的24个月OS率为70%。

3. Tecartus

图3：吉利德-Tecartus

2021年10月，吉利德的靶向CD19的细胞疗法Tecartus再次获得FDA批准。适应症：适用于成人复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)以及复发或难治性前体B淋巴细胞白血病(ALL)。 临床数据：根据Kite Pharma公司新闻稿，该药本次在欧洲获批是基于ZUMA-3国际多中心、单组、开放标签、注册1/2期研究的结果。该研究针对的受试者群体为成人复发或难治性ALL患者。本研究最新数据显示，71%的可评估患者达到完全缓解（CR）或CR伴血液学不完全恢复（CRi），中位随访26.8个月。在所有关键给药患者的扩展数据集中，所有患者的中位总生存期超过2年（25.4个月），缓解者（达到CR或CRi的患者）的中位总生存期接近4年（47个月）。在疗效可评估患者中，中位缓解持续时间（DOR）为18.6个月。此外，本次试验的安全性结果与Tecartus的已知安全性特征一致。

4. Breyanzi

图4：百时美施贵宝-Breyanzi2021年2月FDA批准第4款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。 适应症：B细胞霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤3B级、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤等，用于复发性或难治性的成人患者。 临床数据：基于TRANSCEND NHL 001研究的结果。该研究是在二线治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL、PMBCL、FL3B）患者中开展的最大规模关键试验，包括具有广泛组织学和高危疾病的患者。在216例接受Breyanzi治疗且疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为73%、完全缓解率（CR）为53%。病情缓解的患者中，中位缓解持续时间（mDOR）为20.2个月。在实现CR的患者中，mDOR为26.1个月。

5. Abecma

图5：百时美施贵宝/蓝鸟- Abecma

Abecma（idecabtagene vicleucel，ide-cel）是百时美施贵宝（BMS）与合作伙伴蓝鸟生物（Bluebrid Bio）研发的抗B细胞成熟抗原（anti-BCMA）导向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。 适应症：复发性或难治性多发性骨髓瘤，用于至少接受过四种治疗的成年人，包括CD38单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等。 临床数据：KarMMa研究的长期数据继续显示：中位随访超过2年（24.8个月），Abecma在R/R MM患者中具有持久的疗效和可预测的安全性。在128例患者中，中位总生存期（OS）为24.8个月，总缓解率（ORR）为73%，缓解持久。该研究中观察到的神经毒性（NT）特征的分析，加强了对Abecma安全性的充分了解，NT大多数为1/2级，且发生早、消退快。

6.Carvykti

图6：传奇生物-西达基奥仑赛

Carvykti（西达基奥仑赛）是2022年2月FDA批准的第一款由中国企业南京传奇生物研发的靶向BCMA的CAR-T疗法。正是由于西达基奥仑赛在复发/难治多发性骨髓瘤中显示出卓越的抗癌活性及临床获益，才使得它成为中国首款获得FDA批准的细胞治疗产品，也是全球第二款获批靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法。 适应症：用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RR/MM）。这些患者在治疗前平均接受过5种前期疗法，76%的患者接受过5种治疗，86%的患者对5种疗法耐药，其中包括CD38治疗，而且对蛋白酶抑制剂PI和免疫调节剂IMiD双重耐药。简单说就是复发难治、后续缺乏有效的疗法。 临床数据：此次获批是主要基于一项代号为CARTITUDE-1 1b/2期研究结果。这项数据非常振奋人心！参加临床实验的97例临床上已经没有更好治疗选择的晚期多发性骨髓瘤患者，在接受了传奇生物的这款CAR-T疗法后，出现了早期、深度持久的缓解。总缓解率（ORR）竟然高达98%（95%CI：92.7-99.7），更值得一提的是，78%的患者获得了严格的完全缓解（sCR，95%CI：68.8-86.1），这意味着即使是晚期患者，近80%在接受CAR-T治疗后，病灶也完全消失了！此外，12个月的无进展生存率（PFS）为77%（95% CI，66.0%-84.3%），总生存（OS）率为89%（95% CI，80.2%-93.5%）。 02中国上市的两款CAR-T疗法

表2：中国上市的两款CAR-T

1.阿基伦赛注射液

图7：复星凯特-阿基伦赛注射液

阿基仑赛注射液是复星凯特2017年初从美国Kite（吉利德旗下公司）引进Yescarta(axicabtagene ciloleucel)在中国进行技术转移，并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。适应症：既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤） 临床数据：根据在101例复发/难治性LBCL患者中进行的单臂、多中心、开放性注册临床研究（ZUMA-1）结果，阿基伦赛具有卓越而持久的疗效和可控的安全性：1年随访结果显示：最佳总缓解率（ORR）为82%，完全缓解率（CR）达到了54%9；中位随访27.1个月，客观缓解率、完全缓解率和持续缓解率分别为83%、58%和39%2；随访≥4年（中位数，51.1个月），中位总生存期为25.8个月，4年总生存率达44%3。

2.瑞吉奥伦塞注射液

图8：药明巨诺-瑞吉奥伦塞注射液

瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，JWCAR029）是一种靶向CD19的自体CAR-T治疗产品，于2021年9月1日在我国获批上市。 适应症：治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治大B细胞淋巴瘤成年患者。 临床数据：瑞吉奥伦塞注射液的关键性注册临床研究RELIANCE中，59例患者接受了relma-cel回输治疗，中位年龄为56.0岁。数据截至2020年12月31日，在58例可评估有效性的患者中，中位随访时间17.9个月，首次达完全缓解（CR）的中位时间为0.95个月，最佳客观缓解率（ORR）为77.6%，最佳CR率为51.7%。12个月总生存（OS）率为76.8%。安全性方面，relma-cel相关不良事件发生率低且可控，未发生药物相关死亡事件，≥ 3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为5.1%，3级神经不良反应（NT）的发生率为3.4%，未发生≥4级NT。RELIANCE研究结果证实了relma-cel在我国患者中的疗效与安全性。

总结

不可否认，CAR-T细胞疗法在治疗血液癌症上具有显著疗效。但普通患者无法承担起昂贵的治疗费用。血液癌中的CAR-T治疗之所以行之有效，是因为它们是B细胞的恶性肿瘤，可以彻底清除掉，但是实体瘤没有B细胞等效物。静脉注射时，CAR-T细胞难以进入到实体瘤。更复杂的是，每种不同类型的器官都有不同的免疫微环境，这使得在不同类型的癌症患者中测试CAR-T成为一项挑战。尽管如此，包括研究机构和生物技术公司，都在进行CAR-T治疗实体瘤进行各种研究。当地时间2022年11月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准传奇生物LB2102的新药临床试验（IND）申请。2022年1月科剂药业自主研发的CAR-T产品CT041被美国食品药品监督管理局（FDA）授予 “再生医学先进疗法” （RMAT）资格，用于治疗Claudin18.2 （CLDN18.2）阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。鉴于血液瘤取得的惊人成绩，我们期待CAR-T疗法在实体瘤的应用能有更多的突破。

数据来源：

1.诺华官网

2.百时美施贵宝官网

3.凯特生物官网https://www.kitepharma.com/news/press-releases/2022/9/kites-car-t-cell-therapy-tecartus-granted-european-marketing-authorization-for-the-treatment-of-relapsed-or-refractory-acute-lymphoblastic-leukemia

4.Bristol Myers Squibb Receives European Commission Approval for CAR T Cell Therapy Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) for Certain Forms of Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma

5.https://www.onclive.com/view/cilta-cel-induces-strong-response-in-chinese-patients-with-relapsed-refractory-multiple-myeloma

6.复星医药官网

7.瑞基奥仑赛注射液临床应用指导原则（2021年版），白血病·淋巴瘤, 2022,31(1) : 1-10. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20211115-00262

封面图：https://www.crownbio.cn/2018-2-20/

标签： CAR-T 肿瘤治疗